Causada pela exposição ao amianto (amianto), mesotelioma pleural maligno É um tipo de câncer raro, mas muito agressivo, com prognóstico de sobrevivência de seis a 18 meses, o que torna necessária a identificação de novos marcadores preditivos e prognósticos para a doença.
No trabalho Publicados no diário Fronteiras em Imunologia, patologistas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP) sugerem que a expressão de uma molécula chamada mesotelina (proteína sintetizada pelas células tumorais do mesotelioma) ajuda a prever a evolução clínica do paciente. E, ainda, que a proteína seria um potencial alvo terapêutico.
“Existem vários outros alvos terapêuticos, mas esta proteína tem sido uma candidata muito promissora, a ‘menina dos olhos’, tanto como marcador prognóstico como preditivo da doença, mas não é tudo. Ao inibi-lo, vimos que é possível reduzir a proliferação celular e conter o crescimento tumoral”, revela. Vera Luiza Capelozzium dos autores do artigo.
Ela explica que a exposição às fibras de amianto destrói as células mesoteliais normais da pleura, a membrana que reveste o pulmão. A doença se desenvolve a partir do efeito combinado entre células pleurais e macrófagos (células de defesa) que fagocitam fibras de amianto.
“O amianto é um silicato que possui estrutura semelhante à de um cristal. Quando a fibra de amianto é inalada, o macrófago, nossa principal célula de defesa, fagocita essa fibra, mas não consegue destruí-la. Com o tempo, ocorrem reações inflamatórias recorrentes. Ao redor deste macrófago estão células pleurais normais. Ao longo dos anos, as células mesoteliais que tiveram contato com esse macrófago portador de fibras podem proliferar descontroladamente e, em uma dessas divisões, podem se transformar em células neoplásicas.”
A doença permanece latente por um período de tempo e geralmente surge após os 50 anos. Afeta mais homens do que mulheres, principalmente trabalhadores ou ex-funcionários de empresas que utilizaram ou utilizam amianto em materiais como caixas d’água, azulejos, forros, pisos e partições.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) emitiu alertas sobre o amianto, classificado como reconhecidamente cancerígeno e proibido em vários países, inclusive no Brasil, que só o proibiu em 2017, após anos de pressão de vítimas de doenças causadas pelo material, incluindo o mesotelioma pleural . Desde então, muitas vezes reunidos em associações, os afetados têm processado os empregadores.
“Esse tumor tem diversas implicações e uma delas é legal. Ao assinar um laudo de mesotelioma maligno, abre-se uma fronteira para ajudar o oncologista, o cirurgião, mas também para apoiar os processos de parto. É um campo em que é preciso ter muita firmeza”, comenta o pesquisador.
Microambiente favorável
A equipa confirmou a importância da mesotelina – como biomarcador e como alvo promissor no tratamento do mesotelioma – e também examinou a sua relação com o sistema imunitário no contexto do microambiente tumoral.
“Nossa ideia desde o início foi avaliar o microambiente tumoral e não a expressão gênica. Porque, se o microambiente tumoral não for favorável, a célula tumoral não progride. Esse cenário é importante para que a célula se mova, invada e se implante em outros órgãos.”
Na busca por um tratamento promissor para a doença, os cientistas investigaram a expressão proteica da mesotelina e do fator ligante de morte celular programada 1 (PD-L1), uma proteína de checkpoint (posto de controle) sistema imunológico que regula a resposta de defesa e previne a autoimunidade (o ataque aos tecidos saudáveis).
“O PD-L1 é a nossa sentinela imunológica, ele controla a produção de autoanticorpos pelo organismo. A expressão de PD-L1 e mesotelina pelo tumor cria uma barreira funcional contra células malignas, inibindo sua migração e restabelecendo o cenário imunológico”, afirma Capelozzi.
A equipe de cientistas mostrou que a mesotelina remodela a matriz imunológica do microambiente tumoral, recrutando diferentes tipos de células do sistema imunológico e aumentando o colágeno tipo I, o que contribui para o estabelecimento de uma barreira mecânica antitumoral, mitigando o risco de morte.
Os cientistas também confirmaram o potencial da mesotelina como biomarcador, pois demonstraram que o risco de morte era três vezes maior entre pacientes não operados com baixa expressão de mesotelina em células tumorais, altos níveis de PD-L1 e baixa infiltração de células linfóides CD4+ Células T (envolvidas em diversas respostas imunológicas) no microambiente tumoral.
Protocolo promissor
Para a seleção da amostra foi realizado um levantamento retrospectivo utilizando amostras cirúrgicas e biópsias de pacientes com mesotelioma obtidas em parceria com o Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas (Laboratório de Anatomia Patológica), Instituto do Câncer de São Paulo (Icesp) e Hospital das Clínicas. Clínicas da FM-USP. O trabalho contou com apoio da FAPESP por meio de três projetos (18/20403-6, 22/06510-0 Isso é 23/02755-0).
Dos 246 casos inicialmente selecionados, 82 amostras foram incluídas no estudo. Foram coletados dados dos pacientes, incluindo sexo, idade, histórico de exposição ao amianto, histologia, tratamentos realizados e tempo de sobrevivência.
Os cientistas construíram microarranjos (microarranjos) de tecidos das 82 amostras em lâminas e realizou ensaios de imunohistoquímica e imunofluorescência. “Usando mesotelina e PD-L1, realizamos a reação antígeno-anticorpo no tecido tumoral para detectar a expressão de biomarcadores. Quando um fluorógeno é adicionado [substância fluorescente]a mesotelina fica com coloração acastanhada”, diz a cientista.
As lâminas preparadas pelos pesquisadores também foram digitalizadas em scanner especial. Para quantificar a expressão dos diferentes marcadores, as lâminas digitalizadas foram analisadas por meio de um software denominado QuPath. De acordo com a intensidade de cor assumida pela mesotelina, foi possível saber se ela está superexpressa, subexpressa ou negativa.
“Com este trabalho conseguimos demonstrar que a mesotelina é importante no microambiente tumoral e que, aliada ao PD-L1, pode representar um protocolo terapêutico promissor. Estamos avançando com estudos para analisar a relação da mesotelina e PD-L1 com o microambiente, avaliando colágeno e fibra elástica, componentes fibrilares da matriz extracelular que permitem à célula migrar e superar as barreiras mecânicas que o organismo cria para prevenir o tumor a célula entra na circulação e se implanta em outros locais, causando metástase”, resume Capelozzi.
O artigo A expressão da mesotelina remodelou o microambiente tumoral da matriz imune prevendo o risco de morte em pacientes com mesotelioma pleural maligno pode ser lido em: www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1268927/full.
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