A doença de Alzheimer pode ser herdada com mais frequência do que se sabia anteriormente, de acordo com um novo estudo que mostra um quadro mais claro de um gene há muito ligado à forma comum de demência.
Os autores do estudo, publicado nesta segunda-feira (6) na revista Medicina da Naturezaafirmam que esta pode até ser considerada uma forma hereditária distinta da doença e que podem ser necessárias abordagens diferentes para testes e tratamento.
Entre as pessoas diagnosticadas com Alzheimer, os pesquisadores reconhecem formas familiares da doença e casos esporádicos. A maioria dos casos é considerada esporádica, o que significa que se desenvolvem mais tarde na vida. As formas familiares, causadas por mutações em qualquer um dos três genes, tendem a ocorrer mais cedo e são conhecidas por serem raras, representando cerca de 2% de todos os diagnósticos de Alzheimer, ou cerca de 1 em 50 casos.
Sob o novo paradigma, 1 em cada 6 casos de Alzheimer seriam considerados hereditários ou familiares.
Esta mudança na apreciação do risco hereditário, dizem os investigadores, deve-se a uma melhor compreensão do papel de um quarto gene que transporta os planos para a produção de uma proteína transportadora de lípidos chamada apolipoproteína E, conhecida como APOE. A APOE transporta o colesterol por todo o corpo e cérebro e pode desempenhar um papel no depósito ou remoção de placas beta-amilóides adesivas, que são uma das características da doença de Alzheimer.
Existem três tipos do gene APOE que uma pessoa pode carregar. Um chamado APOE2 é considerado protetor contra o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Considera-se que APOE3 confere um risco neutro de doença.
APOE4, por outro lado, é uma má notícia. Há muito que se reconhece que as pessoas com pelo menos uma cópia do gene APOE4 apresentam um risco elevado de desenvolver a doença de Alzheimer, enquanto as pessoas com duas cópias apresentam um risco ainda maior.
Agora, os investigadores dizem que a APOE4 não deve apenas ser reconhecida como um factor de risco, mas deve ser vista como uma forma hereditária da doença, garantindo virtualmente que uma pessoa que tenha duas cópias desenvolverá as alterações biológicas associadas à doença de Alzheimer nos seus cérebros. .
Extraindo o papel do gene na doença de Alzheimer
No novo estudo, investigadores de Espanha e dos Estados Unidos compararam pessoas em estudos clínicos que tinham duas cópias do gene APOE4 com pessoas que tinham outras formas do gene APOE.
Eles também compararam pessoas com duas cópias da APOE4 com pessoas com outras formas hereditárias da doença: doença de Alzheimer autossômica dominante de início precoce e doença de Alzheimer associada à síndrome de Down. O estudo incluiu dados de quase 3.300 cérebros armazenados no Centro Nacional de Coordenação de Alzheimer e dados de mais 10.000 pessoas que participaram de cinco ensaios clínicos.
As pessoas com duas cópias do gene APOE4 não só eram muito mais propensas a desenvolver as alterações biológicas que levam à doença de Alzheimer, semelhantes às pessoas com outras formas genéticas da doença, como também tinham um diagnóstico quase garantido: quase 95% das pessoas nos estudos com duas cópias do gene APOE4 teve a biologia da doença de Alzheimer até os 82 anos.
Os autores do estudo afirmam que, embora o APOE4 cause de forma confiável as alterações biológicas associadas à doença – a criação de placas beta amilóides no cérebro – ter uma ou duas cópias deste gene nem sempre leva ao declínio cognitivo.
Raramente, as pessoas podem ter APOE4 e ter uma grande quantidade de beta-amilóide no cérebro, mas não apresentam sintomas, talvez devido a outros factores genéticos ou ambientais que protegem os seus cérebros ao mesmo tempo. No grande conjunto de dados de quase 3.300 cérebros mantidos pelo Centro Nacional de Coordenação de Alzheimerpor exemplo, 273 indivíduos tinham duas cópias do gene APOE4 e 240, ou 88%, tinham demência.
Quando pessoas com duas cópias de APOE4 apresentam sintomas, tendem a desenvolvê-los mais cedo do que outras. Em média, desenvolvem a doença de Alzheimer cerca de 10 anos mais cedo – por volta dos 65 anos – do que as pessoas com outras formas do gene APOE. Os pesquisadores também descobriram que o acúmulo de beta amilóide e tau em seus cérebros seguiu quase a mesma trajetória observada em pessoas com outras formas hereditárias da doença. Sua doença foi mais grave no início da vida.
Em todas as formas hereditárias da doença, “existem semelhanças impressionantes na forma como a doença progride e nos sintomas que aparecem”, disse o principal autor do estudo, Juan Fortea, neurologista e diretor da Unidade de Memória do Departamento de Neurologia do Hospital de Santa Creu e Sant Pau em Barcelona, Espanha, em conferência de imprensa.
Fortea e os seus co-autores argumentam que, por estas razões, ter duas cópias do gene APOE4 deve ser considerado uma forma genética da doença, e não apenas um risco para ela. Charles Bernick, diretor médico associado do Lou Ruvo Brain Health Center da Cleveland Clinic, disse que o estudo mostrou quão poderoso é ter duas cópias do gene APOE4.
“Isso realmente impulsiona um processo de doença”, disse Bernick, que não esteve envolvido no estudo.
Mudando a compreensão dos riscos genéticos
A força do papel da APOE4 no desenvolvimento da doença de Alzheimer não foi previamente reconhecida, pensam os investigadores, porque a APOE4 também desempenha um papel importante na saúde do coração, e pensam que muitas pessoas com duas cópias do gene provavelmente morreram de causas cardiovasculares antes de morrerem. o desenvolveu. Alzheimer. Estudos anteriores estimou que 30% a 35% das pessoas com duas cópias do gene APOE4 desenvolveriam comprometimento cognitivo leve ou demência.
Os pesquisadores dizem que também encontraram um efeito de dose genética. Embora ter duas cópias do APOE4 garantisse que uma pessoa veria o acúmulo de beta amiloide e tau em seus cérebros, ter apenas uma cópia do gene também aumentava o risco de uma pessoa – mas não tanto quanto duas cópias desse gene.
Isto significaria que o gene APOE4 é semi-dominante, disse Fortea. Outras doenças nas quais os genes mostram semi-dominância incluem anemia falciforme e hipercolesterolemia. Na anemia falciforme, por exemplo, duas cópias do gene causam a doença falciforme, mas uma cópia causa o traço falciforme.
Pessoas com traço falciforme geralmente não apresentam sintomas, mas podem ter maior probabilidade de sofrer insolação ou ruptura muscular durante exercícios intensos e podem sofrer crises de dor em certas condições.
Classificar a APOE4 como uma forma hereditária da doença tem grandes implicações. Primeiro, significaria que uma proporção muito maior de casos de Alzheimer é causada por genes do que se entendia anteriormente.
Antes da APOE4, as únicas alterações genéticas reconhecidas como causadoras da doença de Alzheimer estavam associadas às formas de início precoce da doença e à síndrome de Down. Eles representaram cerca de 2% dos casos de Alzheimer, aproximadamente 1 em 50.
Pessoas com duas cópias do gene APOE4 representam cerca de 15% das pessoas diagnosticadas com Alzheimer, ou 1 em cada 7 casos da doença.
Aproximadamente 2% da população em geral carrega duas cópias do gene APOE4, o que a tornaria uma das doenças hereditárias mais prevalentes.
A principal conclusão do estudo, diz Constantine Lyketsos, diretor do Centro de Tratamento de Alzheimer e Memória da Johns Hopkins, é que a doença de Alzheimer não deve ser tratada como um monólito. Em vez disso, mostra que existem diferentes formas da doença que necessitam de tratamento personalizado.
“A questão é que precisamos começar a fazer medicina de precisão e decompô-la. Comece pela genética”, disse Lyketsos, que não esteve envolvido no estudo.
Testes genéticos não são recomendados
É provável que isto também mude a forma como as pessoas portadoras do gene APOE4 são diagnosticadas e tratadas.
Existem testes disponíveis para determinar o status APOE4 de uma pessoa, mas eles não são recomendados como parte rotineira do diagnóstico. Isso pode precisar mudar, disseram os autores do estudo.
“O consenso e as diretrizes atuais não recomendam testes para APOE4 e isso ocorre porque o consenso é que não ajuda no diagnóstico”, disse Fortea.
O teste APOE é recomendado para pacientes que estão sendo avaliados para novos medicamentos que eliminam amilóides, como o lecanemabe.
Como os pacientes de Alzheimer que têm duas cópias do gene APOE4 correm maior risco de efeitos secundários graves, como inchaço cerebral, causados por estes medicamentos de eliminação da amiloide, alguns centros de tratamento decidiram não oferecer estes medicamentos, disse o autor do estudo, Dr. Sperling, diretor do Centro de Pesquisa e Tratamento de Alzheimer do Brigham and Women’s Hospital.
“Penso que isto é muito problemático tendo em conta estes dados”, disse ela, salientando que seria importante fazer investigação para ver se seria possível encontrar dosagens ou tratamentos mais seguros para este grupo de pacientes.
“Para mim, isso significa apenas que precisamos de os tratar mais cedo”, disse Sperling, “e esta investigação realmente sugere que devemos tratá-los bastante cedo, numa idade mais jovem e numa fase mais precoce da patologia, porque sabemos que eles têm uma probabilidade muito, muito alta de progredir rapidamente para o compromisso.”
Sterling Johnson, um dos autores do estudo que lidera o Registro de Wisconsin para Prevenção de Alzheimer na Universidade de Wisconsin, diz que seria muito importante que os ensaios clínicos começassem a levar em conta o status APOE4 dos participantes.
“Podemos precisar começar a tratá-los como um grupo separado em nossos artigos de pesquisa para que possamos realmente entender a relação entre amiloide e tau e os sintomas” em pessoas com duas cópias do gene APOE4, de uma forma que não conseguimos. fazer antes.” , disse Johnson na conferência de imprensa.
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