Uma combinação de dois medicamentos foi capaz de suprimir tumores de forma não convencional. Em vez de inibir a divisão das células tumorais, como fazem os medicamentos mais conhecidos, a estratégia consiste em superativar a sinalização dessas células a ponto de elas ficarem estressadas. Outra droga, então, ataca justamente quem está sob estresse. Espera-se que a abordagem seja testada em pacientes com tumores intestinais na Holanda ainda este ano.
Publicados na revista Cancer Discovery, o primeiro autor do trabalho é o brasileiro Matheus Henrique Dias, atualmente pós-doutorando sênior no Instituto Holandês do Câncer (NKI).
A ideia começou a ser desenvolvida durante o pós-doutorado no Instituto Butantan, com estágio na Universidade de Liverpool, no Reino Unido. O projeto decorreu no âmbito do Centro de Toxinas, Resposta Imunológica e Sinalização Celular (CeTICs), Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP.
“Descobrimos naquela época que o chamado fator de crescimento de fibroblastos 2 [FGF2], gene que deveria estimular a proliferação celular, fez o oposto quando as células eram tumorais: inibiu a multiplicação. Foi uma observação curiosa, porque foi o contrário do que deveria acontecer”, diz Dias à Agência FAPESP.
Na ocasião, foi realizado um estudo sobre o papel FGF2 ele era Publicados na revista Oncologia Molecular.
No trabalho atual, os pesquisadores mostram que as células cancerígenas começam a proliferar menos não porque sejam diretamente inibidas por um medicamento, como ocorre com os tratamentos quimioterápicos mais utilizados. Pelo contrário, um dos medicamentos utilizados nesta estratégia superativa a sinalização das células tumorais, a ponto de elas ficarem estressadas e, portanto, sensíveis a outras drogas específicas das células neste estado.
“É como se quiséssemos parar um carro em alta velocidade, mas em vez de tentar desacelerá-lo, acelerássemos ainda mais até o motor superaquecer. E, quando o motor esquentava muito, desativamos o sistema de refrigeração”, compara Dias.
Ataque duplo
Um dos coautores do estudo, Marcelo Santos da Silva, professor do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP) apoiado pela FAPESP, fazia pós-doutorado no Butantan na mesma época de Dias e desenvolveu um ensaio para quantificar o estresse das células tumorais.
“Quando superativadas, as células tumorais replicam o DNA ainda mais rápido que o normal. Como não estão preparados para lidar com essa velocidade de replicação, acabam causando danos ao DNA, chamados de estresse de replicação”, explica.
Marcelo Santos da Silva em seu laboratório no IQ-USP: estratégia para tratamento do câncer deve ser testada em parasitas causadores da doença de Chagas e da leishmaniose (foto: acervo pessoal)
Quando ele percebeu que a superativação do FGF2 estava levando à inibição da proliferação celular devido ao estresse causado a elas, Dias foi em busca de alguma molécula que pudesse induzir esse processo. O LB-100, atualmente em testes clínicos em tumores de pulmão para torná-los sensíveis a outros medicamentos quimioterápicos, tornou-se um candidato promissor.
Para atacar as células estressadas pela ação do LB-100, os pesquisadores optaram por inibidores da proteína WEE1, justamente responsável por corrigir danos no DNA dos tumores. Sem esse mecanismo funcionar, as células tumorais entram na divisão celular antes de terminar a replicação do DNA. Como resultado, eles morrem no processo.
“O mais interessante é que, para sobreviver a essa abordagem, as células cancerosas desativam as vias oncogênicas, passando a se comportar como células saudáveis”, explica Dias.
Os testes foram realizados em tumores colorretais retirados de biópsias humanas e implantados em camundongos. O tratamento com ambos os medicamentos inibiu o crescimento de tumores no intestino dos animais.
Devido ao sucesso em modelos de câncer colorretal, os pesquisadores testaram a combinação em linhagens de adenocarcinoma pancreático e colangiocarcinoma (dos tubos que transportam a bile pelo fígado), formas de câncer mais raras e agressivas e sem muitas opções de tratamento. Os resultados também foram promissores.
“Esse é um campo de estudo crescente, com grandes empresas investindo em ativadores de sinalização e pequenas empresas sendo criadas para desenvolver esse tipo de medicamento. Nos próximos anos algumas deverão estar no mercado entre as opções de tratamento oncológico, esperamos que uma seja a nossa”, afirma Dias.
Na USP, Silva pretende aplicar o mesmo princípio do potencial tratamento do câncer para eliminar parasitas causadores de doenças negligenciadas. Isso ocorre porque os protozoários causadores da doença de Chagas e da leishmaniose se comportam de maneira semelhante às células cancerígenas, replicando-se muito rapidamente dentro da célula hospedeira.
“A ideia é usar um medicamento que estimule ainda mais a via de sinalização para a proliferação desses parasitas, a ponto de gerar o mesmo tipo de dano ao DNA, e depois damos outro medicamento para inibir o reparo do DNA, eliminando os parasitas sem prejudicar o célula hospedeira”, finaliza Silva.
O artigo Ativação paradoxal da sinalização oncogênica como estratégia de tratamento do câncer pode ser lido gratuitamente em: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-0216/745111/.
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